Classification des salles propres BPF et surveillance environnementale de routine

Introduction

Les diverses directives de BPF (bonnes pratiques de fabrication) et les normes ISO internationales concernant les salles propres BPF sont complexes et semblent souvent contradictoires dans leurs conseils, ce qui entraîne une certaine confusion et, parfois, une mauvaise interprétation. Dans le cas des contrôles environnementaux de routine, les conseils normatifs sont peu nombreux et il appartient au propriétaire de la salle propre de concevoir un plan de contrôle approprié. Dans le secteur généralement normatif des BPF, ce manque d'instructions directes laisse les utilisateurs perplexes. Ne sachant pas ce qu'ils doivent faire, ils ont tendance à créer des programmes de contrôle excessivement lourds ou essaient d'utiliser le plan de classifi cation pour la surveillance. Ces deux approches sont incorrectes. La première, parce que les programmes de surveillance inutilement fastidieux peuvent entraîner une augmentation des interventions dans les zones critiques des salles propres et donc un risque d'événements de contamination. La seconde parce que les programmes de surveillance environnementale de routine doivent s'appuyer sur une évaluation des risques de contamination du produit lors du processus de fabrication, ce que les règles de classifi cation ne prennent pas en compte. Par exemple, les emplacements d'échantillonnage pour la surveillance peuvent être très diff érents de ceux utilisés pour la classifi cation de la salle, une fois qu'une évaluation des risques a révélé les zones de la salle dans lesquelles le produit est exposé à un risque.

Ce document présente les diff érences entre la classifi cation des salles propres BPF et la surveillance environnementale de routine, et explique comment Beckman Coulter peut vous aider. 

Qu'est-ce que la classification des salles propres ?

Contrairement à la surveillance environnementale de routine, la classification des salles propres se concentre sur la salle propre elle-même. Si l'utilisateur n'ajoute pas d'emplacements d'échantillonnage supplémentaires à ceux définis par la norme ISO 14644-1:2015, la classification ne prend pas en compte les zones spécifiques de la salle dans lesquelles le processus de fabrication ou le produit sont exposés à un risque accru de contamination. Il s'agit d'un instantané. Bien que la classification puisse être utilisée pour analyser la tendance des performances de la salle propre, l'intervalle de reclassification est généralement d'un an. Son utilité statistique est donc assez limitée. La classification sert à démontrer que la salle propre, prise dans son ensemble, est conforme à la classe/limite respective de concentration de particules dans l'air en tout point de la salle propre.

Cleanroom Classification ISO 14644-1 

Fig. 1 La classification de la salle propre selon la norme ISO 14644-1:2015 se concentre sur les performances de la salle et non sur le risque pour le produit

L'annexe 1 du document GMP 1:20091 de l'UE et le document CGMP:20042 de la FDA précisent que la classification est effectuée selon la méthode définie dans la norme ISO 14644-1:20153. Le document CGMP suit les concentrations maximales définies dans la norme ISO 14644-1:2015 pour chacune des classes de salle propre. L'annexe 1 du document GMP dispose de ses propres limites de particules, dont une limite pour les particules de 5 m* pour la classification et la surveillance de la classe A, tandis que la norme ISO 14644-1:2015 ne définit pas de limites pour les particules de 5 m dans la classe ISO 5 équivalant à la classe A. (Remarque : la dernière version de la nouvelle annexe 1 du document GMP4 proposée à la consultation publique au moment de la rédaction du présent document ne demande pas à l'utilisateur d'effectuer une classification à l'aide des deux méthodes. Elle requiert toutefois que l'utilisateur effectue une surveillance pour les tailles de particules de 0,5 et 5 m lors des programmes de surveillance environnementale de routine)

ISO 14644-1:2015:

  • utilise un tableau de référence pour définir le nombre d'emplacements d'échantillonnage requis pour classer une salle propre
  • précise que les emplacements d'échantillonnage doivent être répartis uniformément dans la salle propre
  • stipule que la sonde d'échantillonnage doit se situer à la même hauteur que la zone de travail dans cette partie de la salle propre
  • précise que, quand un flux d'air unidirectionnel est fourni, une sonde d'échantillonnage isocinétique doit être utilisée et qu'elle doit être orientée vers la source du flux d'air, c'est-à-dire dans le courant du flux d'air unidirectionnel en approche
  • prévoit que le volume d'échantillon minimal prélevé à chaque emplacement doit être suffisant pour la capture d'un minimum de 20 particules lorsque cet emplacement fonctionne avec la concentration de particules dans l'air admissible maximale pour cette classe de salle propre. Par exemple, si le nombre maximal de particules dans l'air est de 100/m3, un échantillon de 0,2 m3 serait suffisant pour la capture de 20 particules, si cet emplacement fonctionnait avec la concentration de particules dans l'air maximale admissible
  • précise que, si plusieurs échantillons sont prélevés à chaque emplacement, la moyenne des échantillons de l'emplacement doit être calculée.
  • conclut que, si tous les emplacements présentent une concentration inférieure à la concentration de particules dans l'air maximale admissible pour la classe de salle propre visée, on considère alors la classification de la salle propre réussie.

L'annexe 1 du document GMP de l'UE requiert une classification au repos et en fonctionnement :

  • La classification d'une salle propre doit être effectuée au repos, lorsque personne ne se trouve dans la salle, et en fonctionnement, lorsque l'effectif normal de la salle propre est présent et dans des conditions de travail normales en salle propre, par exemple, lors de la fabrication.

Les Bonnes pratiques de fabrications actuelles (ou CGMP) de la FDA insistent sur l'importance de la classification lors du fonctionnement (les CGMP utilisent le terme « conditions dynamiques ») :

  • « Pour la qualification et la classification de la zone, il est important de mettre l'accent sur les données générées dans des conditions dynamiques (c'est-à-dire avec le personnel présent, les équipements en place et les activités en cours). Un programme de surveillance des installations de traitement aseptiques approprié doit également évaluer régulièrement la conformité avec les classifications des zones propres spécifiées en conditions dynamiques. »

Qu'est-ce que la surveillance environnementale de routine ?

Contrairement à la classification, la surveillance de routine des salles propres est assurée quotidiennement dans les zones critiques et de manière hebdomadaire dans les zones moins sensibles. Les données générées permettent ainsi d'analyser la tendance du niveau de contamination général des salles propres dans le temps. Les emplacements d'échantillonnage permettent avant tout de surveiller le risque de contamination là où le processus de fabrication ou le produit est exposé à un risque accru de contamination. Cette surveillance sert à démontrer que les zones exposées à un risque de contamination fonctionnent correctement avant et pendant la phase de fabrication.

Contrairement à la classification des salles propres où le nombre minimal et la disposition des emplacements pour l'échantillonnage des particules dans l'air sont bien définis, les emplacements d'échantillonnage pour la surveillance de routine ne sont pas fixés. Ils sont spécifiques à chaque processus et doivent être déterminés par le responsable du processus au moyen d'une évaluation des risques. Cela signifie que l'échantillonnage pour la surveillance environnementale de routine doit être effectué aux emplacements présentant un risque de contamination pour le produit. Exemples de sites présentant un risque pour le produit :

  • zones de remplissage
  • silos pour bouchons de flacons
  • tables de triage de flacons
  • équipements de traitement
  • emplacements où les opérateurs peuvent intervenir

Plusieurs guides d'évaluation des risques sont disponibles, dont : le document FDA Q9 Quality Risk Management Guidance4 et le document Guidelines on Quality Risk Management TRS-9815 de l'OMS

Cleanroom Classification to ISO 14644-1 

Fig. 2 La surveillance environnementale de routine se concentre sur les emplacements où le produit est exposé à un risque de contamination

Voici quelques passages pertinents de la directive CGMP de la FDA concernant le comptage des particules dans l'air :

  • « Un programme de surveillance des installations de traitement aseptiques approprié doit également évaluer régulièrement la conformité avec les classifications des zones propres spécifiées en conditions dynamiques. »
  • « L'air à proximité immédiate des récipients/bouchons et opérations de remplissage/fermeture est considéré comme présentant une qualité particulaire appropriée lorsqu'il ne compte pas plus de 3 520 particules par mètre cube dans un intervalle de tailles de 0,5 μm et plus, le comptage étant effectué à des emplacements représentatifs généralement situés à 1 pied (305 mm) maximum du site de travail, dans le flux d'air et lors des opérations de remplissage/fermeture. »
  • « Une surveillance régulière doit être effectuée lors de chaque quart de travail de production. »
Routine Monitoring gmp cleanroom  

Fig. 3 La sonde de surveillance de routine doit se situer à moins de 1 pied (305 mm) du produit exposé

Voici quelques passages pertinents du document GMP de l'UE concernant le comptage des particules dans l'air :

  • « Les salles propres et les dispositifs d'air propre doivent être surveillés en routine lors du fonctionnement, les emplacements de surveillance doivent être sélectionnés sur la base d'une étude formelle d'analyse des risques et les résultats doivent être obtenus lors de la classification des salles et/ou dispositifs d'air propre. »
  • « Les tailles d'échantillons sélectionnées à des fins de surveillance à l'aide de systèmes automatisés seront généralement fonction du taux d'échantillonnage du système utilisé. Il n'est pas nécessaire que le volume d'échantillon soit le même que celui utilisé pour la classification formelle des salles propres et dispositifs d'air propre. »
  • « La zone de classe A doit être surveillée avec une fréquence et une taille des échantillons appropriée de telle sorte que l'ensemble des interventions, événements temporaires et détériorations du système soient capturés et des alarmes émises en cas de dépassement des limites d'alerte. »
  • « Dans les zones de classe A et B, la surveillance du comptage de la concentration de particules ≥ 5,0 μm est particulièrement significative car il s'agit d'un outil de diagnostic important pour la détection précoce des échecs. Si des comptes de particules ≥ 5,0 μm sont occasionnellement constatés, il peut s'agir de comptes erronés dus au bruit électronique, à la lumière parasite, à la coïncidence, etc. Cependant, les comptes consécutifs ou réguliers de faibles niveaux peuvent indiquer un événement de contamination éventuel et doivent faire l'objet d'une enquête. »

Comment Beckman Coulter Life Sciences peut-il vous aider ?

La conception et la validation de la surveillance environnementale de routine des salles propres et des modes opératoires normalisés (MON) de classification peuvent être fastidieuses et complexes. Les compteurs portables de particules dans l'air MET ONE 3400+ contribuent à garantir le respect des MON et réduisent les erreurs de données, en offrant un niveau d'automatisation pour les deux processus :

  • Cartes de MON électroniques
    • La carte d'échantillonnage chargée dans le compteur dans le cadre du MON guide les utilisateurs lors de leur programme de surveillance quotidienne.
  • Cartes de MON interactives
    • Des instructions s'affichent à l'écran pour chaque emplacement d'échantillonnage afin d'indiquer aux techniciens comment et où prélever des échantillons à chaque emplacement. Une fois qu'un échantillonnage est terminé, il apparaît en vert à l'écran. L'utilisateur sait ainsi ce qu'il reste à faire en un clin d'œil.
  • Contrôle de version des MON électroniques
    • L'administrateur gère les versions des MON dans le compteur à l'aide de signatures électroniques. Les MON mis à jour sont automatiquement répliqués sur tous les instruments.
  • Révision et approbation
    • Une fois la surveillance terminée, les résultats peuvent être révisés et approuvés à distance dans le compteur par le superviseur à l'aide d'un navigateur Web.
  • Enregistrements électroniques
    • Une fois l'approbation terminée, une signature électronique est jointe au rapport final. Celui-ci peut ensuite être exporté dans un format électronique sécurisé.
  • Fonction code-barres
    • Connectez un lecteur de codes-barres afin d'acquérir automatiquement l'emplacement d'échantillonnage, l'ID du lot de production, etc.
  • 21 CFR partie 11
    • MET ONE 3400+ utilise Microsoft Active Directory pour le contrôle des noms d'utilisateur et mots de passe de connexion, ainsi que pour les signatures électroniques.
    • Chaque enregistrement d'échantillonnage contient le numéro de version du MON, le nom d'utilisateur, le nom de l'emplacement, l'heure, la date, les alarmes, la configuration du compteur, les résultats d'échantillonnage et l'ID du lot de production.
    • La base de données est sécurisée et chiffrée, et l'utilisateur n'a pas accès à la fonction de suppression des enregistrements.
    • Les enregistrements électroniques sécurisés peuvent être exportés directement depuis le compteur.
    • L'administrateur contrôle les versions des MON à l'intérieur du compteur et valide les nouvelles versions à l'aide de signatures électroniques.
    • Il est possible de filtrer l’Audit Trail selon l'utilisateur, le niveau d'alerte dépassé, les échecs de connexion, etc. pour obtenir des résultats rapides lors des audits.
met one 3400+ air particle counter 

Fig. 4 Le MET ONE 3400+ permet aux utilisateurs de créer des cartes d'échantillonnage de MON interactives avec contrôle de version à l'intérieur du compteur ; celles-ci indiquent aux techniciens où effectuer les échantillonnages, comment disposer la sonde d'échantillonnage à chaque emplacement et quand l'échantillonnage à chaque emplacement est terminé ; l'instrument permet au superviseur de réviser et d'approuver à distance les enregistrements de surveillance de la journée via un navigateur Web.

Conclusion

La classification des salles propres BPF sur la base des particules dans l'air et la surveillance environnementale de routine sont deux processus distincts : La classification sert à déterminer que la qualité de l'air de la salle est meilleure que les limites cibles de la classe. Elle est déterminée selon la norme ISO 14644-1. La surveillance sert à déterminer que la qualité de l'air est meilleure que les limites cibles de la classe aux emplacements où le produit est exposé à un risque déterminé dans le cadre d'une évaluation des risques. Ces deux processus peuvent être complexes. Aussi, l'apport d'un certain niveau d'automatisation par le MET ONE 3400+ peut réduire le risque d'utilisation de MON incorrects, le risque de non-respect du MON et le risque de données erronées dues à des erreurs humaines, tout en permettant la création d'enregistrements électroniques révisés et approuvés conformes à la directive 21 CFR partie 11 ALCOA.

Références

  1. European Commission. EudraLex. The Rules Governing Medicinal Products in the European Union. Volume 4. EU Guidelines to Good Manufacturing Practice. Medicinal products for human and veterinary use, Annex 1: Manufacture of Sterile Medicinal Products, 14th February 2008. European Commission Enterprise and Industry Directorate-General, B-1049 Bruxelles / Europese Commissie, B-1049 Brussel – Belgium.
  2. 2. Food and Drug Administration. Guidance for industry. Sterile drug products produced by aseptic processing – current good manufacturing practice, 2004. U.S. Department of Health and Human Services Food and Drug Administration Center for Drug Evaluation and Research (CDER) Center for Biologics Evaluation and Research (CBER) Office of Regulatory affairs (ORA) Division of Drug Information, HFD-240 Center for Drug Evaluation and Research Food and Drug Administration 5600 Fishers Lane Rockville, MD 20857 USA
  3. ISO 14644-1:2015 Cleanrooms and associated controlled environments — Part 1: Classification of air cleanliness by particle concentration. Viewed 19/3/2020: https://www.iso.org/standard/53394.html
  4. Food and Drug Administration: Q9 Quality Risk Management Guidance Document; https://www.fda.gov/regulatory-information/search-fda-guidance-documents/q9-quality-risk-management viewed 15th May 2020
  5. World Health Organisation: Guidelines on Quality Risk Management TRS-981; https://www.who.int/medicines/areas/quality_safety/quality_assurance/Annex2TRS-981.pdf viewed 15th May 2020

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