Immunothérapie pédiatrique

Dr Alex Huang et l’immunothérapie pédiatrique

Détruire des tumeurs « étoiles de la mort » avec des cellules T « super-chargées » avec le Dr Alex Huang

Le potentiel d’exploitation du système immunitaire pour contrôler les cancers agressifs et métastatiques chez les patients pédiatriques et les jeunes adultes rappelle au Dr Alex Huang le moment culminant du retour des Jedi lorsque la deuxième étoile de la mort est détruite.

Professeur de pédiatrie, de pathologie, de génie biomédical et de sciences médicales générales à la Case Western Reserve University, le Dr Huang développe l’analogie suivante :

« Lorsque les cellules T tentent d’attaquer une cellule cancéreuse, la cellule cancéreuse met en place un « bouclier » pour empêcher sa destruction. Ce bouclier se présente sous différentes formes, comme un blocus du point de contrôle immunitaire, bien qu’il fonctionne essentiellement comme le bouclier qui protégeait la seconde étoile de la mort.

« Mais quand l’alliance des rebelles a détruit le générateur de bouclier, l’étoile de la mort entière a explosé d’un seul coup. Et au cours de la dernière décennie, nous avons commencé à identifier certaines faiblesses dans les « boucliers » protégeant les cellules tumorales ».

Ces découvertes ont donné un nouvel espoir au Dr Huang et à ses collègues du monde entier, qui ont tous leur propre « étoile de la mort » dans leur ligne de mire : le cancer pédiatrique, la première cause de décès lié à la maladie chez les enfants et les adolescents aux États-Unis.

Cette guerre dure depuis des décennies, mais le Dr Huang souligne de nombreuses batailles qui ont été gagnées en cours de route, comme le développement d’un vaccin pour prévenir les cancers liés au virus HPV et le succès généralisé des greffes de moelle osseuse.

« Dans les années 1960, un enfant atteint de leucémie lymphoblastique aiguë avait moins de 10 % de chances de survie », dit-il. « En 2007, cet enfant aurait eu 95 % de chance de survie après cinq ans. »

Malgré les batailles gagnées, il reste encore un long chemin à parcourir pour gagner la guerre.

« Le défi maintenant est d’identifier les possibilités de passer à l’immunothérapie en tant que traitement de première ligne dans certains cas de cancer pédiatrique. »

« Nous ne sommes toujours pas très performants en termes de maladie réfractaire, récidivante et métastatique, ce qui continue d’être un défi malgré une chimiothérapie intensive », explique le Dr Huang. « Il y a aussi une population spécifique d’adolescents et de jeunes adultes qui n’a pas bénéficié des avancées dans les approches traditionnelles de chimiothérapie et de chirurgie/radiothérapie. »

Qui plus est, il note que les enfants guéris du cancer par la chimiothérapie peuvent avoir des effets secondaires à long terme, ce qui a donné l’impulsion nécessaire à la recherche constante d’options moins toxiques.

« En pédiatrie, je pense qu’il est juste de dire que nous avons été victimes de notre propre succès », explique le Dr Huang. « Le défi maintenant est d’identifier les possibilités de passer à l’immunothérapie en tant que traitement de première ligne dans certains cas de cancer pédiatrique. »

Briser les boucliers de protection

L’immunothérapie est prometteuse non seulement parce que les cellules immunitaires du corps peuvent atteindre des endroits que les petites molécules ne peuvent pas atteindre, mais aussi en raison de son potentiel à détruire les « boucliers de protection, » qui protègent les tumeurs cancéreuses.

« Au cours des dix dernières années, nous avons constaté que l’une des faiblesses de ce bouclier est un inhibiteur de blocage des points de contrôle et des interactions PD-1, PD-L1 », dit-il.

Les interactions entre la protéine transmembranaire connue sous le nom de death-1 programmée (PD-1) et l’un de ses ligands, PD-L1, sont largement considérées comme l’une des cibles les plus importantes dans le développement d’une immunothérapie efficace.

Le Dr Huang ajoute : « L’engagement de PD-1 sur les cellules T avec PD-1 sur les cellules tumorales permet aux cellules tumorales de se développer, et diminue la fonction des cellules T. En le bloquant, nous pouvons « surcharger » les cellules T et tuer les cellules tumorales dans le processus. »

Jusqu’à présent, la recherche a démontré que cibler PD-1 et PD-L1 peut être efficace chez jusqu’à 45 % des patients, mais malheureusement, toutes les tumeurs ne répondent pas à la thérapie. De plus, celles qui y répondent peuvent ne pas être toujours en corrélation avec l’expression tumorale de PD-L1, qui n’est pas limitée aux cellules tumorales, mais peut également être exprimée sur des cellules immunitaires.

« Les blocus de point de contrôle ne sont pas actuellement étudiés chez les enfants, et l’utilisation de l’expression PD-L1 comme biomarqueur reste un sujet controversé », explique le Dr Huang. « Pour une variété de cancers pédiatriques, l’expression de PD-L1 semble être variable, ce qui a entraîné un certain scepticisme quant à savoir si un blocus de point de contrôle sera efficace pour le cancer pédiatrique. »

Au lieu de cela, le Dr Huang et ses pairs en oncologie pédiatrique sont encouragés par l’émergence d’autres options pour l’utilisation de l’immunothérapie dans le traitement des cancers qui sont communs chez les enfants et les adolescents.

« L’oncologie pédiatrique a ouvert la voie à l’application des cellules T-RAC pour traiter la leucémie à cellules B », dit-il, se référant à des cellules T génétiquement modifiées pour produire des récepteurs sur leur surface surnommés les récepteurs d’antigène chimériques (RAC). Les cellules T-RAC résultantes peuvent reconnaître et se fixer à un antigène spécifique sur les cellules tumorales.

« Toujours en oncologie pédiatrique », ajoute-t-il, « un anticorps monoclonal anti-GD2 ciblant le neuroblastome a été récemment approuvé par la FDA ». GD2 est un antigène disialoganglioside exprimé sur des tumeurs d’origine neuroectodermique, telles que le mélanome et le neuroblastome - ce dernier étant le cancer le plus fréquent chez les nourrissons et le troisième cancer le plus fréquent chez les enfants.

« Les blocus de point de contrôle ne sont pas actuellement étudiés chez les enfants, et l’utilisation de l’expression PD-L1 comme biomarqueur reste un sujet controversé…

Un autre domaine de recherche qui excite particulièrement le Dr Huang concerne une enzyme appelée kinase cycline-dépendante 5 (CDK5), dont des activations aberrantes ont été observées dans de multiples cancers. Les tumeurs qui expriment des niveaux élevés de CDK5 entraînent des résultats plus défavorables que celles qui ont une activité CDK5 plus faible. Ceci a été cliniquement prouvé par la recherche sur une tumeur cérébrale pédiatrique fréquente, le médulloblastome, qui montre ce qui semble être une corrélation inverse indirecte entre l’activité de CDK5 et le niveau d’infiltration de cellules T CD3.

« D’une certaine façon », explique le Dr Huang, « le niveau d’expression de la CDK5 dans les cellules cancéreuses affecte la réponse immunitaire de l’hôte dans le microenvironnement tumoral. Notre laboratoire, en collaboration avec des collègues ici sur le campus, a démontré que la même enzyme joue un rôle important dans la biologie des cellules T.

« C’est une enzyme qui pourrait être une « arme à double tranchant », car elle pourrait avoir un effet positif en ciblant les tumeurs, mais un effet délétère sur les cellules T. Nous discutons avec des entreprises qui fabriquent des inhibiteurs de la CDK5 afin de déterminer si nous pouvons utiliser les agents pour conditionner le microenvironnement tumoral afin de le rendre plus sensible à l’immunothérapie.

« Clairement, CDK5 est important », dit-il, « bien que son application spécifique pour l’immunothérapie reste à voir. »

Comme pour les thérapies conventionnelles contre le cancer, l’immunothérapie a également commencé à donner des fruits.

« Plusieurs thérapies à base immunitaire ont été approuvées », dit le Dr Huang. « Et je crois que cette liste continuera de croître à un rythme soutenu. »

Ce rythme sera sans doute beaucoup plus lent que la vitesse de l’alliance rebelle X-Wing dans une galaxie lointaine. Mais dans notre galaxie, le but du Dr Alex Huang, aussi décourageant soit-il, reste le même : la destruction ultime de l’étoile de la mort connue sous le nom de cancer pédiatrique.

Pour plus d’informations, regardez ce webinaire sur la promesse de l’immunothérapie mettant en vedette le Dr Huang.



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