L’immunothérapie montre une promesse renouvelée pour les thérapies anti-cancéreuses

« Frapper l’accélérateur de cellules T » et d’autres stratégies rapides

Dr Leena Gandhi sur l’immunothérapie

Dr. Leena Gandhi

Dr Jill O’Donnell-Tormey sur l’immunothérapie

Dr. Jill O'Donnell-Tormey

En 2017, les personnes intéressées par la recherche en immunothérapie ont été invitées à participer à deux webinaires, dont le Dr Leena Gandhi, directrice de l’oncologie médicale thoracique au NYU Perlmutter Cancer Center et l’autre présenté par Jill O’Donnell-Tormey, Président directeur général et directeur des affaires scientifiques au Cancer Research Institute de New York.

La recherche du Dr Gandhi se concentre sur le développement précoce de médicaments pour le cancer du poumon, en particulier le potentiel d’utilisation de nouvelles combinaisons d’immunothérapie pour le traitement.

Le Dr O’Donnell-Tormey a rejoint le CRI en 1987 et occupe le poste de PDG depuis 1993. Avant de rejoindre le CRI, elle a été boursière postdoctorale du CRI au laboratoire de physiologie cellulaire et d’immunologie de l’Université de Rockefeller.

En plus de leur implication dans des rôles à New York, ces deux experts partagent une opinion similaire sur l’immunothérapie : malgré de nombreux hauts et bas au cours des dernières décennies, son rôle dans le développement de futurs traitements contre le cancer semble prometteur.

Arrêts et commencements : les premières années de l’immunothérapie

« L’immunothérapie a été marquée par de nombreuses attentes exagérées », déclare O’Donnell-Tormey, citant en particulier la désignation des anticorps monoclonaux comme « solution miracle contre le cancer », en 1970. Malheureusement, peu de temps après, ces « balles magiques » se révélèrent être en grande partie vides.

« Quand cela ne s’est pas concrétisé, » dit-elle, « tout le monde a perdu beaucoup d’optimisme sur le terrain en général. »

Les premiers temps de l’immunothérapie étaient marqués par des lancements et des arrêts - avec sans doute plus d’arrêts que de lancements. Suite aux ratés « magiques » des années 1970, le premier anticorps monoclonal testé pour le lymphome a échoué dans les années 1980. Cependant, beaucoup plus tard dans cette période, l’interféron gamma a été approuvé pour le traitement du mélanome. En 1991, le premier antigène tumoral a été identifié, ce qui a permis à certains chercheurs d’espérer de nouveau pouvoir exploiter la puissance du système immunitaire humain pour attaquer directement les cellules cancéreuses.

Alors que le premier anticorps monoclonal réussi (Rituximab) a finalement été approuvé en 1997, les années 1990 ont également vu l’échec d’un certain nombre de vaccins anticancéreux, que beaucoup pensaient être une nouvelle stratégie puissante pour la prévention du cancer. À l’exception notable du vaccin contre le virus du papillome humain, avec sa capacité démontrée à prévenir les cancers liés au VPH, les réussites dans le domaine de l’immunothérapie étaient encore rares et espacées de nombreuses années.

Avance rapide jusqu’à la deuxième dizaine d’années du 21ème siècle, où l’immunothérapie est redevenue, selon O’Donnell-Tormey, « la nouvelle coqueluche de l’oncologie ».

« En 1991, le premier antigène tumoral a été identifié… ce qui a renouvelé l’espoir de certains chercheurs de pouvoir exploiter la puissance du système immunitaire humain. »

En 2011, un blocage du point de contrôle anti-CTLA-4 a été approuvé pour le mélanome métastatique - représentant le premier traitement à avoir un impact sur les taux de survie globale du mélanome à un stade avancé. Depuis lors, la FDA a approuvé 13 immunothérapies différentes pour 12 types de cancer.

« Le magazine Science a nommé (l’immunothérapie) la plus grande découverte médicale de l’année en 2013, et ce fut la meilleure avancée d’ASCO en 2016 », note O’Donnell-Tormey, en référence à l’American Society of Clinical Oncology. « Lors de la récente réunion de l’ASCO en juin, il a été le sujet de nombreuses discussions - un grand changement par rapport à il y a 10 ans, lorsque l’immunothérapie était mise de côté dans une petite salle de conférence le dernier jour, et que personne n’a assisté. »

L’ironie de qualifier l’immunothérapie comme une « grande découverte » en 2013 n’a pas échappé au Dr Ghandi, qui rappelle l’affirmation d’O’Donnell-Tormey que l’immunothérapie n’est en aucun cas un nouveau concept dans le traitement du cancer. Cependant, le Dr Gandhi fait une distinction entre l’immunothérapie active et l’immunothérapie passive - cette dernière, en particulier, suscite maintenant beaucoup d’intérêt pour elle et pour ses collègues oncologues.

« L’immunothérapie active, ou le fait d’essayer de stimuler une réponse contre les tumeurs, inclut des thérapies à base de cytokines (et) des vaccins contre le cancer, qui ont également été un domaine d’intérêt actif pendant de nombreuses années », déclare le Dr Ghandi.

« L'immunothérapie « passive », en revanche, est l'inhibition qui bloque la réponse immunitaire au niveau de la tumeur ou de (son) microenvironnement. (Ceci) est un concept plus récent dans le traitement oncologique, et a commencé avec le développement d’anticorps anti-CTLA-4, et plus récemment, a transformé le domaine avec le développement d’anticorps anti-PD-1 ou PD-L1. »

Ces anticorps spécifiques créent ce qu’on appelle des blocus de point de contrôle, un outil qui a clairement « emballé » l’enthousiasme récent au sujet de nouvelles immunothérapies contre le cancer.

Attention : Point de contrôle à venir

Comment fonctionnent les blocus de points de contrôle ? O’Donnell-Tormey aime comparer le processus à la conduite d’une voiture.

Elle explique : « Pour qu’un lymphocyte T s’active afin de se transformer en une cellule effectrice capable de détruire une cellule cancéreuse, il faut deux signaux. Premièrement, le récepteur des cellules T doit « voir » le marqueur qui identifie (un) antigène majeur du complexe d’histocompatibilité (CMH) présenté par une cellule telle qu’une cellule dendritique. Si ce signal se produit tout seul, la cellule T ne parvient pas à s’activer et devient dormante et meurt. Il faut donc un second signal, un marqueur appelé CD28 sur la cellule T (qui) se lie à un marqueur B7 sur la cellule présentant l’antigène (CPA). Lorsque les deux signaux se produisent simultanément, vous obtenez une activation des cellules T.

L’activation des cellules T est initiée

« Le système immunitaire a des contre-pouvoirs naturels », poursuit-elle. « Et l’un d’entre eux est CTLA-4, que nous appelons « frein ». Lorsque les deux signaux activent la cellule T, elle commence à produire le CTLA-4 sur sa surface (qui) peut supplanter la liaison du CD28 à la molécule B7. Lorsque le CTLA-4 se lie à B7, un signal d’arrêt est envoyé. Cela empêche la cellule T de s’activer, et elle devient dormante.

L’activation des cellules T s’arrête

« (Avec) des blocus de point de contrôle, un anticorps (est) créé qui se lie au « frein » - la molécule CTLA-4 - qui ne peut plus se lier à B7, de sorte que la cellule T reste dans un état activé. En d’autres termes, un anticorps contre CTLA-4 « freine » le système immunitaire.

« (Si) nous considérons le système immunitaire comme une voiture, le premier signal, la liaison antigène-CMH du récepteur des cellules T, est similaire à la mise en contact de la clé. (Mais) la voiture ne bouge pas avant d’avoir mis le pied sur l’accélérateur. Et la pédale d’accélérateur du système immunitaire est CD28 et B7. Pour arrêter la voiture, vous devez mettre votre pied sur le frein, et le frein est le CTLA-4 et B7. Donc, si vous interrompez la liaison de CTLA-4 à B7, la cellule T continue à fonctionner, de sorte que la voiture continue à fonctionner. »

D’autres blocus de points de contrôle, tels que ceux ciblant la protéine de mort cellulaire programmée 1 (PD-1) et l’un de ses ligands, PD-L1, peuvent également se défendre lorsque les cellules cancéreuses cooptent contre les vérifications et les équilibres naturels du système immunitaire.

Les cellules tumorales produisent le PD-L1, qui se lie à un récepteur PD-1 sur les cellules T, fermant ainsi essentiellement le système immunitaire en permettant aux cellules tumorales de devenir « invisibles ». En créant des anticorps qui se lient à PD-L1 ou à PD-1 sur la cellule T, nous pouvons arrêter cette interaction et permettre aux cellules T de « voir » et de détruire les cellules tumorales.

L’activation des cellules T est reprise

À ce jour, la FDA a approuvé six blocus de points de contrôle, un contre anti-CTLA-4 et plusieurs contre PD-1 ou PD-L1. Ils ont été approuvés pour sept types de cancer différents, non seulement pour les cancers à un stade avancé, mais aussi pour le traitement de première ligne du mélanome, du cancer de la vessie et du cancer du poumon non à petites cellules.

O’Donnell-Tormey dit : « Il existe une corrélation entre les cancers qui ont des taux de mutation plus élevés, comme le mélanome, qui ont un taux de réponse plus élevé aux blocus des points de contrôle, jusqu’à 40-45 %. (Mais) certaines cellules cancéreuses, telles que celle de la prostate ou du sarcome utérin, n’ont pas montré de taux de réponse aux blocus de points de contrôle.

« Et puis vous voyez une variabilité entre 10 % et 40 %, ce sont des réponses impressionnantes - mais cela signifie aussi qu’un seul sous-groupe de patients atteints de différents types de cancer présente une réponse réelle. »

« En d’autres termes, un anticorps contre CTLA-4 « freine » le système immunitaire. »

Le Dr Ghandi peut facilement rapporter ce problème.

« Il y a une controverse sur la valeur prédictive de l’expression de PD-L1 sur les cellules tumorales en termes de capacité à générer (une) réponse », dit Ghandi. « Seule une sous-population de patients obtient un bénéfice à long terme, mais la meilleure façon d’identifier ces patients reste toujours une question ouverte.

« Un grand nombre de travaux visant à évaluer les fréquences de mutations somatiques dans différents types de tumeurs nous permettent de croire que les types de tumeurs qui ont le plus bénéficié des inhibiteurs de PD-1 et de PD-L1 ont quelque chose en commun. Ils ont tous les charges de mutation les plus élevées. Les premières approbations de la thérapie PD-1 concernaient le mélanome, le cancer du poumon et le cancer de la vessie - qui sont tous des types de tumeurs ayant la charge mutationnelle globale la plus élevée, (et) c’est logique.

« S’il y a beaucoup de changements mutationnels dans les cellules tumorales au niveau de l’ADN, nous nous attendrions à ce que la tumeur soit plus immunogène et reconnaissable par le système immunitaire. »

Bien qu’il y ait encore beaucoup de choses à apprendre sur la thérapie de blocus des points de contrôle, beaucoup s’attendent à ce qu’elle devienne finalement un traitement de première ligne pour de nombreux types de cancer. En fait, le blocus du point de contrôle PD-1 peut déjà être un meilleur choix que la chimiothérapie ou la radiothérapie, car il a démontré une efficacité similaire avec des effets secondaires moins graves.

Et tandis que CTLA-4 et PD-1 sont actuellement au centre de la plupart des études d’immunothérapie, les chercheurs s’attendent à découvrir des points de contrôle supplémentaires qui finiront par partager ce point de vue. Pour l’instant, ils savent que plusieurs points de contrôle semblent être co-exprimés avec PD-L1 et PD-1 dans les tumeurs. Par conséquent, certaines de ces molécules seront bientôt testées dans le cadre d’essais cliniques, souvent en combinaison avec des blocus anti-PD-1 ou anti-PD-L1.

La promesse de l’immunothérapie : Résistera-t-elle à la longue ?

En plus des blocus de points de contrôle - une thérapie récemment mise en lumière dans les médias grand public en raison de son utilisation réussie dans le traitement du mélanome de l’ancien président Jimmy Carter - un autre outil d’immunothérapie prometteur a récemment pris le devant de la scène. Les cellules T du récepteur de l’antigène chimérique (RAC) sont des cellules immunitaires génétiquement modifiées dérivées de la propre circulation sanguine du patient puis réintroduites dans celle-ci.

Plus précisément, les cellules T d’un patient sont collectées, puis envoyées à un laboratoire ou à une usine de fabrication de médicaments où elles sont génétiquement modifiés pour produire des récepteurs d’antigène chimérique (RAC) à leur surface. Les RAC sont des protéines qui permettent aux cellules T de reconnaître un antigène spécifique sur les cellules tumorales ciblées pour ce patient individuel.

Les cellules modifiées sont ensuite cultivées en laboratoire, chaque « lot » de (millions de) cellules étant congelé jusqu’à ce qu’une quantité suffisante pour le traitement soit obtenue. Elles sont ensuite envoyées à l’hôpital ou au centre de traitement où elles sont administrées au patient. Beaucoup de ces patients subissent un bref traitement de chimiothérapie avant de recevoir la perfusion de cellules T-RAC.

Après la perfusion, les cellules T-RAC se multiplient en nombre, créant une armée virtuelle de cellules « attaquantes » qui reconnaissent et tuent les cellules cancéreuses ayant l’antigène ciblé sur leur surface.

Après avoir gagné la guerre initiale, les cellules T-RAC protègent également contre la récidive du cancer du patient, car les cellules T-RAC peuvent rester dans le corps longtemps après la perfusion. Par conséquent, la thérapie par les cellules T-RAC entraîne fréquemment des rémissions à long terme.

« Les taux de réponse sont vraiment remarquables », affirme O’Donnell-Tormey. « Pour la leucémie, nous observons des taux de réponse allant de 60 % à 100 %, selon le type de leucémie. Certains effets secondaires étaient malheureusement sévères et l’incidence des effets indésirables est significative. »

La modération de l’enthousiasme à l’égard de la thérapie par les cellules T-RAC a été plus que juste les défis présentés par ses effets secondaires.

« Le coût de la thérapie par les cellules T-RAC est très élevé », explique le Dr Ghandi, « car il doit être personnalisé pour chaque individu. Ne vous méprenez pas : toutes ces thérapies sont onéreuses. Le coût des inhibiteurs de PD-1 est astronomique et, vraiment, inouï dans le monde de l’oncologie. Mais la thérapie par les cellules T-RAC va encore plus loin. »

En 2017, la FDA a approuvé la première thérapie par les cellules CAT-T, tisagenlecleucel, pour les patients pédiatriques et les jeunes adultes atteints de leucémie lymphoblastique aiguë précurseur des cellules B. À un coût estimé à plus de 500 000 $ par patient, il n’était pas surprenant que cette nouvelle forme de thérapie ait été accueillie à la fois par de l’enthousiasme et des controverses.

Pour certains cliniciens, les coûts actuels du traitement de cette forme de leucémie, incluant par exemple le coût d’une greffe autologue de moelle osseuse (typiquement 350 000 $), aident à relativiser la valeur de tisagenlecleucel. Avec une vie entière en suspens, les patients atteints de leucémie représentent une cohorte unique pour comparer le rapport coût/bénéfice des traitements nouveaux et complexes tels que la thérapie par les cellules T-RAC.

Mais au lieu de plonger au milieu d’un débat coût/bénéfice/valeur, les Dr Ghandi et O’Donnell-Tormey préfèrent se concentrer sur une autre stratégie prometteuse pour l’utilisation de l’immunothérapie : la thérapie combinée.

Impact additif : La puissance de la thérapie combinée

Le Dr Ghandi peut citer de nombreuses études en cours sur l’évaluation des combinaisons d’immunothérapie.

« La forme qui a été la plus évaluée - et qui a entraîné des changements, du moins dans le traitement du mélanome - est la combinaison de l’inhibition de PD-1 avec l’inhibition de CTLA-4 », dit-elle.

« C’est dans ce domaine qu’ils ont d'abord évalué les traitements combinés et démontré dans de multiples études à grande échelle que la thérapie combinée est supérieure à la monothérapie.

« Cette étude était significative (car) ayant montré une amélioration globale de la thérapie combinée par rapport aux monothérapies. Mais pour les patients PD-L1-positifs, il n’y avait aucune différence entre la combinaison et la monothérapie. La plus grande différence (était observée) chez les patients négatifs PD-L1.

« Et ceci est important pour deux raisons : premièrement, nous ne voulons pas donner aux patients plus de thérapies - et les exposer à plus de toxicités potentielles - si ce n’est pas nécessaire. Mais deuxièmement, nous voulons être en mesure d’offrir des avantages aux patients qui sont peu susceptibles - ou moins susceptibles - de (les) obtenir avec la thérapie anti-PD-1 ou PD-L1 seule. »

« La plupart des essais cliniques portant sur le cancer du poumon sont maintenant axés sur des combinaisons d’immunothérapie… »

Le Dr O’Donnell-Tormey est d’accord avec le pronostic suggéré par le Dr Ghandi pour le développement continu de thérapies combinées novatrices, citant la nature intrinsèquement synergique de l’immunothérapie.

« Elle peut être combinée non seulement avec différentes immunothérapies, mais aussi avec la radiothérapie et la chimiothérapie », dit-elle. « Et cela peut être très ciblé. Si vous pouvez comprendre exactement comment le système immunitaire peut « voir » le marqueur sur une cellule cancéreuse, vous pouvez cibler cette réponse pour attaquer directement le cancer et épargner les cellules normales, ce qui est évidemment l’un des grands espoirs de tout traitement du cancer.

« En combinant des blocus de points de contrôle ou des cellules T-RAC avec d’autres traitements ou avec eux-mêmes, plus de patients pourront répondre pendant de plus longues périodes. Les combinaisons ont un sens, car pour obtenir une réponse immunitaire efficace contre le cancer, il faut prendre une variété de mesures. Il ne s’agit pas d’un processus en une seule étape. »

Le Dr Gandhi a convenu, ici encore en parlant directement de l’expérience. « En étudiant cela pour le cancer du poumon », dit-elle, « il y avait une conscience aiguë que l’une des difficultés de cette combinaison est que la toxicité est aussi plus grande. Mais il est possible d’atténuer la toxicité augmentée des combinaisons en changeant le schéma posologique et la combinaison posologique. »

Comme le Dr O’Donnell-Tormey l’a mentionné, la combinaison d’immunothérapies spécifiques n’est qu’une stratégie possible pour l’identification de traitements anticancéreux nouveaux et efficaces. Pour le Dr Ghandi, il est plus important de savoir si les patients ayant été exposés à la chimiothérapie, la radiothérapie ou d’autres thérapies ciblées pourraient être plus ou moins susceptibles de répondre à une immunothérapie ultérieure.

« Je pense que c’est un domaine critique de la recherche, dit-elle, parce qu’il est probable que la plupart des patients seront exposés à ces autres thérapies. Ces outils de traitement du cancer ne disparaîtront pas.

« En fait, je dirais que la plupart des essais cliniques portant sur le cancer du poumon sont maintenant axés sur les combinaisons d’immunothérapie - et les partenaires potentiels concernant ces combinaisons sont nombreux.

« Nous savons que la chimiothérapie est immunosuppressive, ce qui signifie qu’elle devrait épuiser les cellules suppressives dérivées. Théoriquement, cela devrait rendre une tumeur plus immunogène. Il en va de même pour les radiations. »

Et qu’en est-il de l’idée que l’immunothérapie, en tant que traitement de première intention, pourrait contribuer à assurer un meilleur succès avec l’utilisation subséquente d’outils traditionnels comme la chimiothérapie ? Certains chercheurs émettent l’hypothèse que l’immunothérapie pourrait, par essence, « amorcer » une réponse chimiothérapeutique.

« Je ne pense pas que ce soit juste de la pure spéculation », dit Gandhi. « (Mais) je ne pense pas que nous le sachions encore. »

Une chose semble toutefois certaine : une combinaison de thérapies comprenant des outils immunothérapeutiques pourrait un jour dépasser la monothérapie pour devenir un protocole de traitement standard pour divers cancers. Avant que cela ne se produise, les chercheurs continuent de faire face au formidable défi d’identifier quels patients peuvent bénéficier le plus d’une thérapie combinée particulière - avec un impact minimal des effets secondaires composés que les thérapies combinées peuvent produire.

L’immunothérapie dans les prochaines années : La recherche accélèrera-t-elle les nouvelles découvertes ?

Le Dr O’Donnell-Tormey et le Dr Ghandi sont optimistes quant à l’avenir de l’immunothérapie, indépendamment de son historique d’avancées et de reculs.

« D’abord et avant tout, (l’immunothérapie) est universelle et puissante », explique O’Donnell-Tormey. « Et elle pourrait s’avérer efficace pour tous les types de cancers. Nous savons qu’elle peut transformer le cancer en une maladie gérable, voir le guérir. Elle est également adaptable. Le système immunitaire est toujours prêt à nous protéger contre les défis inconnus, de sorte qu’au fur et à mesure que les cancers mutent, notre système immunitaire peut s’adapter à cela et encore monter une défense.

« Nous n’avons jamais eu un nombre aussi grand de patients qui ont répondu positivement à l’immunothérapie. »

« Nous avons également vu au cours des dernières années, non seulement chez les modèles animaux, mais aussi chez les patients, que les réponses de l’immunothérapie peuvent être durables, peut-être parce que le système immunitaire a de la mémoire. Cette capacité innée est l’une des caractéristiques de (notre) système immunitaire, et l’une des raisons pour lesquelles cela constitue un moyen potentiel attrayant de traitement du cancer. »

Pour le Dr Gandhi, anticiper là où l’immunothérapie peut nous emmener dans les années à venir est encourageant si l’on se base sur les résultats qu’elle a déjà permis d’obtenir dans le passé.

« Des patients atteints de cancer du poumon, près de 20 %, survivent à long terme grâce à l’immunothérapie », dit-elle. « Et il s’agit de patients atteints d’une maladie métastatique, qui autrement n’auraient pas dû vivre plus d’un an.

« À trois ans, nous observons un taux de survie de 27 % - inouï dans le cancer du poumon, où le taux de survie à deux ans est généralement de 11 % et à trois ans, presque nul. Donc, ces patients qui constituent toujours une sous-population obtiennent des avantages à long terme qui ne sont offerts ni par la chimiothérapie, ni par de nombreuses thérapies ciblées. »

Rares sont ceux qui prétendent que les leçons du passé, combinées aux succès récents, sont de bon augure pour les progrès continus de l’immunothérapie dans le domaine de l’oncologie. Il n’y a peut-être pas de « solutions magiques », mais les progrès récents suggèrent qu’il existe une forte probabilité que nous puissions développer un arsenal d’armes immunothérapeutiques efficaces pour gérer ou vaincre le cancer.

« Étant dans ce domaine depuis très longtemps, je crois que nous sommes dans une position unique », a déclaré O’Donnell-Tormey.

« Nous n’avons jamais eu un nombre aussi grand de patients qui ont répondu positivement à l’immunothérapie. Malheureusement, beaucoup n’ont pas répondu, mais cela nous donne une plate-forme où nous pouvons commencer à poser des questions que nous n’avons jamais pu faire auparavant.

« Nous avons fait un grand bond en avant : dans le passé, les gens ne croyaient pas que le système immunitaire pourrait être utilisé pour traiter le cancer, mais maintenant, ils le considèrent comme un bond en avant, disant que « l’immunothérapie révolutionne le traitement du cancer ».

« À l’avenir, je pense que l’immunothérapie - ou, plus exactement, l’immunothérapie de précision - sera la base du traitement contre le cancer. »

« À trois ans, nous observons un taux de survie de 27 % - inouï dans le cancer du poumon, où le taux de survie à deux ans est généralement de 11 %... »

Le Dr Ghandi ajoute : « Il est important de se rappeler que nous voulons faire mieux pour tous les patients, et s’il existe des moyens de stimuler une réponse immunitaire, et que nous connaissons certains des mécanismes qui peuvent l’altérer, nous devrions théoriquement pouvoir surmonter et rendre les tumeurs plus immunogènes et plus reconnaissables (au) système immunitaire. Et c’est là que beaucoup de (nos) efforts actuels se dirigent.

« Et si nous y réussissons pour la maladie métastatique, nous devrions réaliser toutes ces étapes à un stade plus précoce du développement du cancer. Certaines études sont prévues pour déterminer la possibilité de traitement des nodules intrapulmonaires - des lésions qui ne sont pas encore cancéreuses - avec des immunothérapies afin de prévenir leur transformation en (cancer).

Il n’est pas surprenant que les deux médecins conviennent que la victoire finale contre le cancer dans les années à venir ne sera pas différente de ce qu’elle a été au cours des 50 dernières années. Elle continuera d’exiger une quantité importante de recherche fondamentale et transactionnelle - ainsi qu’une collaboration continue et une bonne innovation à l’ancienne.

Et bien que le parcours sera sans aucun doute long, les conditions sont maintenant favorables et le chemin à parcourir semble plus clair que jamais.

Pour plus d’informations, regardez ce webinaire sur les avancées récentes en immunothérapie présenté par le Dr Ghandi.



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