Le terme d'IVDR est dans toutes les bouches ces derniers temps dans le secteur des laboratoires médicaux, créant parfois la confusion et une certaine anxiété quant à la continuité de la disponibilité de tests de diagnostic in vitro pour les professionnels de laboratoire, et par extension également pour les patients. Le domaine de la cytométrie en flux clinique (FCM) est de toute évidence une spécialité susceptible d'être perturbée par l'IVDR, les laboratoires médicaux craignant de ne plus pouvoir être libres de déployer leur propre expertise clinique pour mettre en place, valider et mettre en œuvre leurs panels de choix en termes de FCM. Mais en quoi consiste précisément l'IVDR ou règlement de l'UE relatif aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro 2017/746¹ De quoi s'agit-il et quel est l'impact sur l'utilisation future de tests de cytométrie en flux clinique (définis par l'utilisateur) ?

Introduction

Introduction : portée de l'IVDR

Voyons tout d'abord en détail ce qui est concerné ou non par l'IVDR. Pour simplifier, l'IVDR régit l'ensemble des produits rendus disponibles sur le marché de l'Union Européenne (UE) dont l'utilisation est prévue à des fins de diagnostic in vitro (DIV), que ces produits correspondent à des kits de réactifs, calibrateurs, matériels de contrôle, instruments, récipients pour échantillons ou logiciels, etc. Par « tous les produits », l'IVDR considère à la fois ces produits de DIV disponibles dans le commerce (identifiables par le marquage CE) et ceux fabriqués sur site par des établissements de santé, tandis qu'avant l'IVDR, seul le premier type de produits était pris en compte dans la législation. Dans le contexte du présent document, nous prendrons comme exemple clé des établissements de santé les laboratoires médicaux (à la fois privés et hospitaliers). Les tests de laboratoires internes, non commerciaux sont donc réglementés pour la première fois. L'idée est que, l'IVDR plaçant la barre beaucoup plus haut pour les fabricants commerciaux, il est raisonnable en toute impartialité qu'il en soit de même pour les tests de DIV non-commerciaux.

Figure 1. IVDR : produits concernés et non concernés

Cela signifie-t-il pour autant que tout ce que vous pourrez trouver et réaliser dans un laboratoire médical soit réglementé par l'IVDR ? Pas tout à fait, comme vous pouvez le voir à la Figure 1. Dans le cadre de la procédure de marquage CE, le fabricant doit pouvoir prouver que le produit de DIV est sûr et efficace lorsqu'il est utilisé selon la destination et dans l'environnement prévu par l'utilisateur prévu. Dans le contexte des tests cliniques de FCM, cette dernière partie est traduite par l'idée suivante : « au sein du laboratoire médical par des professionnels de laboratoire ». Cependant, l'IVDR ne réglemente pas la manière dont un laboratoire médical doit mettre en œuvre des tests de DIV ou qualifier des employés comme étant compétents pour réaliser le test : tout cela est régi par les dispositions nationales en matière d'accréditation. Ne sont pas non plus inclus dans la portée de l'IVDR les produits et équipements de laboratoire d'ordre général ne pouvant pas être attribués à un ou plusieurs tests ou procédures de DIV spécifiques (par exemple des pipettes, centrifugeuses, tampons communément utilisés comme le PBS, etc.), matériaux de référence certifiés dans le monde entier et matériaux pour systèmes d'évaluation externe de la qualité. Enfin, l'IVDR ne couvre pas non plus les produits destinés à la recherche uniquement en raison d'une règle d'exception importante selon laquelle, par définition, un tel produit ne peut pas avoir d'objectif médical.² Si un laboratoire médical utilise un produit destiné à la recherche uniquement à des fins de diagnostic in vitro, alors ce produit, vendu en tant que produit destiné à la recherche uniquement, passe au statut de produit de DIV fabriqué en interne par le laboratoire et s'avère alors couvert par l'IVDR en tant que tel. Pour conclure cette introduction : l'IVDR réglemente la manière dont les produits utilisés à des fins de diagnostic in vitro spécifiques sont fabriqués et mis à la disposition de l'utilisateur indépendamment du fait que ces produits soient disponibles dans le commerce ou fabriqués en interne par le laboratoire.

IVDR et « fabrication » de tests de DIV internes non commerciaux

Comment définir un test de DIV interne élaboré en laboratoire ? Ce type de test est souvent appelé test développé en laboratoire ou TDL, mais étant donné qu'il s'agit d'un concept strictement défini par la FDA,³ il est préférable de ne pas utiliser cette appellation dans le contexte de l'IVDR. En principe, un test de DIV interne est un test de DIV utilisé par le laboratoire alors qu'il n'est pas marqué CE ou qu'il est utilisé d'une manière non conforme aux conditions pour lesquelles le marquage CE a été obtenu (par ex., usage en dehors des indications de l'étiquette de produits marqués CE, mentionné plus loin dans ce livre blanc). Généralement, ce type de test est (partiellement) composé de réactifs de produits destinés à la recherche uniquement, de réactifs de DIV marqués CE utilisés en dehors de leur destination, et/ou de réactifs critiques développés en laboratoire. Dans ce cadre, une partie significative de tests de laboratoire actuels sont considérés comme tests de DIV internes.⁴

Il est important de souligner que l'IVDR reconnaît explicitement que tous les besoins de patient peuvent ne pas être satisfaits par des produits de DIV marqués CE disponibles dans le commerce et qu'il existe toujours un besoin de tests de DIV internes. Toutefois, l'usage de tels tests est maintenant à la fois restreint et régi par l'article 5.5 de l'IVDR, lequel spécifie les exigences devant être respectées par les laboratoires afin de voir leurs tests internes exemptés en partie de la portée de l'IVDR. Plus particulièrement, toutes les exigences répertoriées à l'article 5.5 et indiquées dans la Figure 2 doivent être satisfaites pour qu'un test de DIV interne puisse être exempté de l'IVDR. Bien entendu, le respect de ces exigences n'est pas un laisser-passer pour ce type de tests, et l'utilisation continue de tests de DIV internes demande des efforts significatifs pour tout laboratoire. Dès lors qu'une ou plusieurs de ces exigences n'est pas satisfaite, le laboratoire doit cesser l'utilisation d'un tel test de DIV interne et opter pour une alternative disponible dans le commerce. À moins que le laboratoire ne choisisse d'obtenir un marquage CE pour son test de DIV interne respectant exactement les mêmes exigences et procédures d'évaluation de la conformité que les fabricants de produits de DIV commerciaux : option peu probable pour la plupart des laboratoires, sujet qui ne sera pas abordé plus en détail dans ce livre blanc.

With the exception of the relevant General Safety and Performance Requirements (GSPR) set out in Annex I of the IVDR, in-house ID tests that are made and used by medical laboratories established within the EU shall be exempted from the requirements of the IVDR provided that all of the following conditions are met:

1. The tests are not transferred to another legal entity and they are not manufactured on an industrial scale;
2. The manufacture and use of the tests occur under appropriate quality management systems;
3. The laboratory is compliant with standard EN ISO 15189 or where applicable national provisions;
4. The laboratory provides information upon request to its competent authority on the use of such tests, which shall include a justification of their manufacturing, modification and use;
5. The laboratory draws up a declaration which it shall make publicly available, including: its the name and address, the details necessary to identify the tests, a declaration that the tests meet the GSPR and, where applicable, information on which GSPR are not fully met with a reasoned justification therefor;
6. For Class D tests in accordance with the rules set out in Annex VIII of the IVDR, the laboratory draws up documentation that makes it possible to have an understanding of the manufacturing facility, the manufacturing process, the design and performance data of the tests, including the intended purpose, and that is sufficiently detailed to enable the competent authority to ascertain that the GSPR are met. Member States may apply this provision also to class A, B or C tests in accordance with the rules set out in Annex VIII;
7. The laboratory takes all necessary measures to ensure that all tests are manufactured in accordance with the documentation referred to in point f.;
8. The laboratory reviews experience gained from clinical use of the tests and takes all necessary corrective actions;
9. The laboratory justifies in its documentation that the target patient group's specific needs cannot be met, or cannot be met at the appropriate level of performance by an equivalent device available on the market.

Member States may require that such laboratories submit to the competent authority any further relevant information about such tests which have been manufactured and used on their territory. Member States shall retain the right to restrict the manufacture and use of any specific type of such tests and shall be permitted access to inspect the activities of the laboratories.

Figure 2. Exigences de l'article 5.5 de l'IVDR devant être respectées pour les tests de DIV internes lorsqu'ils sont élaborés par des laboratoires médicaux.

Chronologie de l'IVDR, appliquée à la cytométrie en flux

À l'origine, l'IVDR devait entrer en vigueur intégralement le 26 mai 2022, mais la pandémie du COVID-19 a perturbé son déploiement opérationnel et la mise en œuvre a maintenant lieu par étapes pour différentes catégories de produits.⁵ En effet, l'IVDR classe les produits de DIV selon différentes catégories de risque et cette classification a été utilisée pour définir des échéances pour les produits disponibles dans le commerce. Qu'est-ce que cela signifie pour les produits en lien avec la cytométrie en flux ? Une vue d'ensemble vous est présentée à la Figure 3.

Les nouveaux cytomètres en flux, les produits de configuration d'instruments de FCM et de calibration, de même que les tampons ou solutions destinés à des procédures spécifiques de traitement d'échantillons de FCM (comme les tampons de lyse de globules rouges ou les réactifs à fixateurs) sont généralement des produits non stériles de Classe A (faible risque pour la personne et faible risque de santé publique) ; et l'échéance n'a pas changé pour ces produits ; l'IVDR a pris effet le 26 mai 2022, avec une disposition de fin de vente (autorisant les fabricants à « vider leurs stocks » de produits conformes à l'IVDD) jusqu'au 26 mai 2025. Les kits et réactifs de FCM sont généralement des produits de Classe B (risque modéré pour la personne et/ou faible risque de santé publique) ou de Classe C (risque élevé pour la personne et/ou risque de santé publique modéré), selon leur destination. Pour les produits de Classes C et B, bien que certaines exigences comme la surveillance post-commercialisation soient également entrées en vigueur le 26 mai 2022, l'IVDR ne prend effet intégralement que le 26 mai 2026 et le 26 mai 2027 respectivement, avec pour chaque classe une disposition de fin de vente d'un an. Il existe aussi des produits de Classe D et des produits stériles de Classe A, mais ces catégories ne semblent pas inclure de produits de FCM actuellement disponibles quels qu'ils soient.

Les échéances de mise en œuvre de l'article 5.5 ont également été modifiées. Aussi, si un test clinique de FCM en cours d'utilisation est considéré comme test de DIV interne, ces échéances doivent être respectées. La plupart des exigences de l'article 5.5 doivent être remplies d'ici le 26 mai 2024, et la justification selon laquelle « les besoins spécifiques du groupe cible de patients ne peuvent pas être satisfaits ou ne peuvent pas être satisfaits au niveau de performances approprié par un dispositif équivalent disponible sur le marché » ne doit être fournie que d'ici le 26 mai 2028. Toutefois, certaines exigences sont déjà entrées en vigueur le 26 mai 2022 : il s'agit des exigences selon lesquelles les tests ne peuvent pas être transférés vers une autre entité juridique et ne peuvent pas être fabriqués à l'échelle industrielle, mais également des éléments démontrant la conformité des tests avec les exigences générales en matière de sécurité et de performances (EGSP) énoncées à l'annexe I. Il peut s'avérer difficile d'assurer la conformité avec ces exigences, lesquelles demandent l'exécution de mises à jour significatives du système de management de la qualité (SMQ) et s'accompagnent de procédures et de dossiers supplémentaires à générer. Il est donc essentiel de déterminer si un test clinique de FCM en cours d'utilisation par le laboratoire peut satisfaire ou non les exigences de l'article 5.5.

Figure 3. Échéances actuelles pour la mise en œuvre de l'IVDR.

Panel de FCM de DIV interne ou non : tout dépend

Quel est l'impact de l'IVDR sur les tests de FCM au sein du laboratoire médical ? Bien que les kits de FCM marqués CE deviennent plus accessibles, la plupart des tests cliniques de FCM restent des panels composés de cocktails d'anticorps monoclonaux individuels définis par l'utilisateur. Quelles sont les options pour un laboratoire analysant actuellement de tels panels cliniques de FCM ? Peut-il continuer d'analyser ces panels à l'aide des mêmes cocktails d'anticorps ? Ou ces cocktails doivent-ils être modifiés, et si oui, pourquoi ? Ou encore, le laboratoire doit-il passer à des panels d'anticorps totalement différents, ou éventuellement à des kits ? La situation est-elle différente si le laboratoire analyse déjà des kits de FCM ? La réponse est la réplique préférée de toute personne travaillant dans le domaine juridique : « ça dépend ». Plus précisément, cela dépend de deux questions telles que présentées dans le schéma simplifié de l'arbre décisionnel à la Figure 4. La première question consiste à savoir si le kit utilisé ou les anticorps utilisés pour le cocktail portent tous le marquage CE. La deuxième question porte sur le fait que le test corresponde ou non à la destination tel que stipulé par le fabricant du ou des produits.

Figure 4. Arbre décisionnel simplifié pour vérifier l'état réglementaire des tests cliniques de FCM.

Selon l'IVDR, la « destination » se définit comme étant « l'utilisation à laquelle un dispositif est destiné d'après les indications fournies par le fabricant sur l'étiquette, dans la notice d'utilisation ou dans les documents ou indications publicitaires ou de vente, ou celles présentées par le fabricant dans l'évaluation des performances. » En d'autres termes, la destination fournit au laboratoire le contexte spécifique dans lequel le produit peut être utilisé, les principaux éléments étant les suivants :

• Dans quel objectif médical : (aide au/à la) diagnostic, pronostic, prédiction, …
• Pour quelle condition clinique ou physiologique : pour quels groupes de patients cibles
• Avec quels échantillons : sang périphérique, moelle osseuse, tissus, etc.
• Avec quels instruments et autres produits : cela peut être défini clairement ou non
• Par quel utilisateur : professionnel de laboratoire, niveau requis de formation ou d'expertise

Sur la base de l'arbre décisionnel illustré à la Figure 4, il existe trois cas de figure possibles définissant le statut réglementaire d'un test clinique de FCM.

La composition du cocktail d'anticorps de nombreux panels de FCM actuels est définie par le laboratoire individuel analysant le test, c'est-à-dire qu'il s'agit d'un panel de FCM défini par l'utilisateur. Si ce panel de FCM se compose uniquement de réactifs marqués CE utilisés en conformité totale avec leur destination tel que décrit dans la brochure de la notice d'utilisation, il n'y a pas lieu de changer quoi que ce soit. Bien que la rumeur soit toujours répandue, c'est une erreur de croire que les panels de FCM définis par l'utilisateur ne sont autorisés que pour être utilisés dans le cadre de l'exemption de l'article 5.5. Cependant, le laboratoire doit vérifier (et éventuellement revérifier) que tous les anticorps du cocktail sont bien utilisés tel que décrit dans la notice d'utilisation. Sont-ils prévus aux mêmes fins de diagnostic ? Pour les mêmes groupes cibles de patients ? Sont-ils prévus pour être utilisés pour le même type d'échantillon ? Avec le même instrument ? Le principe de fonctionnement du test est-il le même ? S'il est possible de répondre « oui » à toutes ces questions, cela signifie que l'utilisation de ces anticorps marqués CE a été approuvée dans le cadre de ces types de tests de FCM définis par l'utilisateur précisément. D'un point de vue réglementaire, le panel de FCM constitue un test de DIV marqué CE valide.

Le plus souvent, la notice d'utilisation de tels anticorps contient un ensemble limité de caractéristiques de performances, c'est-à-dire les caractéristiques s'appliquant à chaque anticorps individuel. En effet, le fabricant ne peut pas vérifier/ valider les performances du test dans sa globalité étant donné que les produits sont prévus spécifiquement pour des cocktails définis par l'utilisateur. Les performances du test en lui-même restent à la discrétion du laboratoire. Par exemple, les caractéristiques de capacités de détection et de précision peuvent être déterminées par le fabricant pour chaque anticorps individuel, mais cela ne fournit aucune information sur ces mêmes caractéristiques lorsqu'elles sont appliquées à l'ensemble du panel d'anticorps. Il n'est pas non plus possible de fournir des indications de performances cliniques pour les anticorps de FCM individuels. Toutes les caractéristiques de performances spécifiques au test doivent être validées par le laboratoire. D'autre part, les informations sur la spécificité analytique de l'anticorps, la stabilité des échantillons, la stabilité de coloration et les substances potentiellement interférentes fournies par le fabricant s'appliquent également au panel d'anticorps et n'exigent que peu (ou pas) d'efforts de vérification de la part du laboratoire. Ainsi, même si la mise en œuvre d'un test de FCM défini par l'utilisateur requiert davantage d'activités de vérification et de validation de la part du laboratoire que la mise en œuvre d'un kit prêt à l'emploi, la situation reste la même et n'a rien à voir avec l'IVDR. Rappelez-vous : l'IVDR ne concerne pas l'utilisateur de produits de DIV tant que le produit est utilisé conformément à sa destination.

Si le test de FCM en cours d'utilisation consiste en un kit marqué CE, la même série de questions doit être posée que dans le cas de figure n °1, étant donné que c'est la destination qui détermine si l'IVDR vient jouer un rôle ou non pour le laboratoire. Si le kit est utilisé en conformité totale avec la destination, la situation réglementaire est la même que pour le cas de figure n° 1 : le kit de FCM est considéré comme test de DIV marqué CE valide.

Comme les composants de kit sont définis par le fabricant du kit, c'est le fabricant qui doit établir toutes les caractéristiques de performances de test pertinentes, notamment les indications de performances analytiques, mais également les indications de performances telles que la spécificité et la sensibilité diagnostiques ou les valeurs attendues au sein de populations de patients. Cela permet de réduire la charge de mise en œuvre des tests pour le laboratoire à une simple tâche de vérification. Alors que de plus en plus de kits de FCM prêts à l'emploi deviennent accessibles, l'utilisation de tels kits cliniques de FCM devrait devenir de plus en plus attrayante, en raison de leur simplicité de mise en œuvre en laboratoire. Mais encore une fois, cela concerne des exigences de qualité qui existent depuis longtemps et qui n'ont aucun lien avec l'IVDR. C'est donc la même chose pour ce second cas de figure, à savoir que le laboratoire ne doit pas être affecté par l'IVDR, tant qu'il utilise le kit dans le strict respect de sa destination.

La situation ne change que si aucun des deux cas de figure ci-dessus ne correspond exactement. Même lorsqu'un kit ou un anticorps individuel est marqué CE, toute divergence par rapport à la notice d'utilisation est considérée comme un usage en dehors des indications de l'étiquette et le test devient concrètement un test de DIV interne. D'un point de vue réglementaire, le marquage CE n'est plus valide dans de telles situations. C'est également le cas pour les produits destinés à la recherche uniquement s'ils sont utilisés à des fins de diagnostic. Dans le cadre de l'IVDR, cette pratique n'est autorisée que si toutes les exigences de l'article 5.5 sont satisfaites. Outre la prise en compte de l'ensemble des exigences documentaires et réglementaires qu'implique l'article 5.5, il convient de donner toute son importance à une exigence spécifique, à savoir l'exigence entrant en vigueur en dernier lieu en 2028, qui est la justification selon laquelle « les besoins spécifiques du groupe cible de patients ne peuvent pas être satisfaits ou ne peuvent pas être satisfaits au niveau de performances approprié par un dispositif équivalent disponible sur le marché ». L'importance de cette exigence ne doit en aucun cas être sous-estimée : elle signifie qu'il doit pouvoir être prouvé que le test de DIV interne offre des performances supérieures à celles de tout test de DIV marqué CE disponible dans le commerce aux fins spécifiques prévues par le test interne.

Tout usage en dehors des indications de l'étiquette entraîne davantage d'incertitudes concernant les performances. Par ailleurs, le plus souvent, la mise en œuvre d'un test de FCM de DIV interne nécessite déjà bon nombre d'activités de vérification et de validation de la part du laboratoire en raison d'exigences régies par le SMQ ou de dispositions en matière d'accréditation. Dans le cadre de l'IVDR, les laboratoires devront maintenant également investir plus de temps dans la conception (et le contrôle de la conception) et les aspects de fabrication du test de DIV interne. Ces aspects ne sont généralement pas couverts par un SMQ de laboratoire, et c'est là où l'IVDR doit avoir un impact significatif sur les laboratoires recherchant l'obtention d'une exemption partielle de l'IVDR selon l'article 5.5.

Performances d'un test équivalent sur le marché

Les performances indiquées d'un produit de DIV marqué CE sont, une fois de plus, fournies par le fabricant à l'utilisateur dans la notice d'utilisation. Dans le cadre de l'IVDR, les performances indiquées dans la notice d'utilisation sont examinées de beaucoup plus près. Aussi, le fabricant doit aborder toutes les caractéristiques de performances applicables, permettant à l'utilisateur d'anticiper les performances attendues du produit de DIV. Cela englobe à la fois les performances analytiques (comme l'exactitude, les capacités de détection, la spécificité analytique, les interférences, la plage de mesure, la stabilité des échantillons, etc.) et les caractéristiques de performances cliniques (notamment le sensibilité et la spécificité diagnostiques, les valeurs prédictives positives et négatives, les valeurs attendues, etc). Il semble donc raisonnable qu'un laboratoire, pour pouvoir bénéficier de l'exemption selon l'article 5.5, doive comparer les performances de son test de DIV interne à celles indiquées dans la notice d'utilisation d'un test équivalent marqué CE. La recherche et/ou la comparaison doivent être répétées selon des intervalles définis pour vérifier que la conformité à l'article 5.5 soit respectée en continu. Un arbre décisionnel tel que celui de la Figure 5 peut être utilisé à cet effet.

Figure 5. Arbre décisionnel pour vérifier la présence et les performances de tests équivalents sur le marché. (Image adaptée issue de Spitzenberger F, Patel J, Gebuhr I, Kruttwig K, Safi A, Meisel C. Laboratory-Developed Tests: Design of a Regulatory Strategy in Compliance with the International State-of-the-Art and the Regulation (EU) 2017/746 (EU IVDR [In Vitro Diagnostic Medical Device Regulation]). Ther Innov Regul Sci. Jan 2022;56(1):47-64. Doi:10.1007/s43441-021-00323-7; reproduction conformément à la licence « Creative Commons 4.0 » https://creativecommons.org/licenses/by/4.0/).

Maintenant, qu'entend-on exactement par « test équivalent » ? Même s'ils ne répondent pas à une définition précise, il existe deux facteurs décisifs d'identification de tests équivalents :⁷ ils doivent partager la même technologie (dans ce cas, la cytométrie en flux) et les mêmes éléments principaux de destination. Bien que les tests de DIV internes n'aient pas encore été mis à l'épreuve par les autorités nationales compétentes, il est important de porter notre attention sur la destination lorsqu'il s'agit de la gestion de l'équivalence. Il est raisonnable de supposer que pour les tests de FCM, l'équivalence est déterminée principalement par l'objectif médical et le groupe cible de patients, et non par la composition d'anticorps exacte du panel, ni par l'instrument avec lequel l'analyse doit être réalisée.

Prenons l'exemple d'un panel de FCM de DIV interne prévu pour analyser de l'aspirat de moelle osseuse comme aide au diagnostic d'un type de néoplasie hématologique spécifique. Supposons que ce panel utilise un ou plusieurs anticorps non disponibles comme produits marqués CE pour cette destination spécifique. Pour savoir si ce test peut prétendre bénéficier de l'exemption de l'IVDR selon l'article 5.5, le laboratoire doit vérifier s'il existe des alternatives de FCM marquées CE pour l'analyse d'aspirat de moelle osseuse comme aide au diagnostic de ce type de néoplasie hématologique. La combinaison d'anticorps dans ce cas n'a pas d'importance, ni le cytomètre en flux prévu avec lequel une telle alternative serait utilisée, mais ce doit être une alternative de FCM. Si une telle alternative existe, ses performances indiquées doivent être comparées au test de DIV interne et les caractéristiques de performances cliniques comme la sensibilité et la spécificité diagnostiques sont essentielles dans le cadre de cette comparaison des méthodes.

Néanmoins, la situation peut vite se compliquer dans le cadre de la cytométrie en flux. Prenons à nouveau l'exemple mentionné au paragraphe ci-dessus. Si des anticorps individuels marqués CE sont disponibles pour la même destination, comment le laboratoire peut-il justifier qu'aucune des combinaisons possibles de cocktails d'anticorps marqués CE (mais définis par l'utilisateur) ne présente le niveau de performances approprié lorsqu'on les compare au test de DIV interne ? Une documentation scientifique prenant en charge le recours à des anticorps contre ces marqueurs pour lesquels il n'existe pour le moment aucune option marquée CE constitue une solution possible. Et les choses peuvent devenir encore plus complexes : que se passe-t-il si des anticorps individuels marqués CE sont disponibles pour le même objectif médical mais pour un autre type d'échantillon ? Suffit-il pour le laboratoire de justifier l'usage de son test de DIV interne dans de tels cas, uniquement sur la base de la documentation scientifique ? Seul l'avenir nous le dira.

Conformité avec les exigences générales en matière de sécurité et de performances énoncées à l'annexe I

Indépendamment de la forme que peut ou que devrait prendre la justification du laboratoire quant au fait de continuer d'utiliser des tests de DIV internes, il est tout aussi important de se demander si l'effort en vaut la peine. En premier lieu, ce test en particulier doit être conforme aux exigences générales en matière de sécurité et de performances énoncées à l'annexe I de l'IVDR. En principe, ces exigences représentent une liste de contrôle réglementaire. Toutes les clauses des exigences générales en matière de sécurité et de performances ne sont pas applicables à chaque test et certaines clauses sont susceptibles de ne jamais s'appliquer aux tests de DIV internes, mais le Chapitre 1 (Exigences générales) et plusieurs clauses du Chapitre 2 (Exigences relatives aux performances, à la conception et à la fabrication) sont toujours applicables, puisqu'elles se rapportent à la conception et au développement de même qu'à la gestion des risques pour les produits de DIV. La prise en compte des exigences générales en matière de sécurité et de performances permet déjà de comprendre clairement que la conformité à la norme EN ISO 15189:2013 (Laboratoire de biologie médicale - Exigences concernant la qualité et la compétence) à elle seule ne sera pas suffisante, et que le SMQ de laboratoire est recommandé pour intégrer des portions significatives concernant le contrôle de la conception et la fabrication de normes sectorielles telles que la norme EN ISO 13485:2016 (Dispositifs médicaux - Systèmes de management de la qualité - Exigences à des fins réglementaires) et la norme EN ISO 14971:2019 (Dispositifs médicaux - Application de la gestion des risques aux dispositifs médicaux). La garantie d'une totale conformité aux exigences générales en matière de sécurité et de performances pertinentes doit demander des efforts conséquents de la part du service de l'assurance qualité (AQ), avoir un impact significatif sur le personnel impliqué dans l'élaboration et l'utilisation de tests de DIV internes et, ainsi, avoir également un impact sur la rentabilité de tels tests. Les laboratoires peuvent se demander en premier lieu s'il existe une alternative viable disponible permettant d'offrir le même service de diagnostic, plutôt que de se demander si les bonnes justifications peuvent être présentées pour continuer d'analyser des tests de DIV internes. L'exemption prévue par l'article 5.5 doit tenir lieu de solution de dernier recours pour de nombreux laboratoires, si l'on estime que cela soit faisable.

Conclusion

Tous les tests cliniques de FCM sont concernés par l'IVDR lorsqu'il s'agit de leur fabrication, mais l'IVDR n'a pas nécessairement d'impact sur tous les laboratoires où sont analysés des tests cliniques de FCM. L'IVDR impacte uniquement l'utilisation délibérée par le laboratoire de produits sans marquage CE ou l'utilisation de produits marqués CE en dehors de leur destination. Lorsque le laboratoire utilise des produits de FCM marqués CE (kits ou anticorps individuels) conformément à leur destination, ces produits constituent une responsabilité dans le cadre de l'IVDR pour le fabricant et il n'y a pas d'actions requises pour le laboratoire en lien avec l'IVDR. Il est important pour tout laboratoire de vérifier si leurs tests de FCM actuels peuvent effectivement être considérés comme des tests de DIV certifiés CE, en particulier lorsque le test correspond à un panel défini par l'utilisateur plutôt qu'un kit.

Par ailleurs, si le test de FCM peut être considéré comme test de DIV interne, toutes les exigences de l'article 5.5 de l'IVDR doivent être satisfaites par le laboratoire qui fabrique et utilise un tel test. S'il n'est pas possible de respecter une ou plusieurs exigences, le laboratoire doit cesser de produire et d'utiliser le test. Une exigence d'ampleur concernant les performances de test ne doit pas entrer en vigueur avant 2028, mais une exigence toute aussi importante (sinon plus) a déjà pris effet : la conformité aux exigences générales en matière de sécurité et de performances applicables énoncées dans l'annexe I de l'IVDR est obligatoire depuis le 26 mai 2022. Le respect de cette exigence en particulier doit avoir un impact significatif sur le SMQ du laboratoire et l'allocation des ressources. C'est le moment d'agir.

Références

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2. MEDDEV. 2.14/2 rev.1. IVD Guidance : Research Use Only products
3. Framework for Regulatory Oversight of Laboratory Developed Tests (LDTs). Guidance for Industry, Food and Drug Administration Staff, and Clinical Laboratories. Draft. (2014).
4. Vermeersch P, Van Aelst T, Dequeker EMC. The new IVD Regulation 2017/746: a case study at a large university hospital laboratory in Belgium demonstrates the need for clarification on the degrees of freedom laboratories have to use lab-developed tests to improve patient care. Clin Chem Lab Med. Jul 21 2020;59(1):101-106. doi:10.1515/cclm-2020-0804
5. Regulation (EU) 2022/112 of the European Parliament and of the Council of 25 January 2022 amending Regulation (EU) 2017/746 as regards transitional provisions for certain in vitro diagnostic medical devices and the deferred application of conditions for in-house devices. Official Journal of the European Union L019, Volume 65, p3-6
6. Spitzenberger F, Patel J, Gebuhr I, Kruttwig K, Safi A, Meisel C. Laboratory-Developed Tests: Design of a Regulatory Strategy in Compliance with the International State-of-the-Art and the Regulation (EU) 2017/746 (EU IVDR [In Vitro Diagnostic Medical Device Regulation]). Ther Innov Regul Sci. Jan 2022;56(1):47-64. doi:10.1007/s43441-021-00323-7
7. MEDDEV 2.7/1 rev.4. Guidance on Medical devices. Clinical Evaluation: A Guide for Manufacturers and Notified Bodies