Impacts potentiels du règlement UE IVDR sur le laboratoire de cytométrie en flux clinique

Dr Maurizio Suppo

Comme pour beaucoup d'autres idées visant à améliorer les produits et procédures existants, le chemin du nouveau règlement européen relatif aux dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (IVDR) 2017/746 est pavé de bonnes intentions. Cependant, certaines de ces intentions risquent de rendre le quotidien des laboratoires de cytométrie en flux cliniques beaucoup plus complexe en raison des dernières réglementations à l'égard des tests développés en laboratoire (TDL).

Période de transition pour l'IVDR

Le programme pour une réglementation affûtée et performante (REFIT) toujours utilisé pour réglementer la distribution de l'ensemble des produits de diagnostic in vitro en Europe correspond à l'ancienne Directive 98/79/CE, élaborée il y a presque 25 ans et qui, comme toute réglementation de longue date, commence à faire preuve de limitations importantes en raison de son ancienneté, surtout en comparaison avec d'autres législations sur les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro dans différentes régions du monde.

Parmi les signes de désuétude de la directive IVD actuelle, on observe que les dosages de diagnostics associés, de marquage de tumeurs et même de COVID-19 (ARN ou sérologie) plus récents relèvent tous de la catégorie d'autocertification et ne peuvent être introduits sur le marché européen que sous la responsabilité exclusive de leurs fabricants sans l'intervention, la supervision et l'approbation de tiers quels qu'ils soient (organismes notifiés).

Conscients de la limitation de la directive IVDD, les législateurs ayant rédigé le règlement IVDR (Commission européenne avec interventions du Parlement européen et du Conseil européen) ont placé la barre très haut (en particulier pour les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro) en publiant une nouvelle réglementation qui, concernant la complexité et les coûts, se trouve au coude à coude avec d'autres contenus et/ou programmes REFIT existants.

En mai 2017, lorsque la Commission européenne a publié les deux nouveaux programmes REFIT devant réglementer à l'avenir à la fois les dispositifs médicaux (2017/745 MD-R) et les dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (2017/746 IVDR), la période de transition alors entamée permettait à un fabricant de DIV de lancer un produit sur le marché européen dans le cadre de la réglementation IVD. Le fait que personne ne l'ait fait jusqu'à présent est sans doute dû à diverses raisons, parmi lesquelles en particulier:

  • Le fait que les deux premiers organismes notifiés IVDR ne sont apparus qu'en octobre 2019. Jusqu'ici, il n'y a pas eu beaucoup de progrès quant à la nomination d'un troisième. Le fait que l'organisme britannique ne puisse pas être pris en compte, en raison de la perte de son statut depuis le 1er janvier 2021 suite à la mise en œuvre du Brexit. En réalité, c'est au moment où toute l'attention était portée sur la nomination d'organismes notifiés concernant le MDR (règlement relatif aux dispositifs médicaux) que la pandémie du COVID-19 a éclaté, mettant tout à l'arrêt. Sans organismes notifiés, les fabricants ne peuvent pas faire approuver leurs dispositifs comme conformes à l'IVDR.
  • Le lancement d'un premier dispositif conforme à l'IVDR sur le marché implique la mise en place de tous ces processus permettant l'évaluation des performances et la surveillance post-commercialisation, ce qui n'est pas une mince affaire.

En étudiant les programmes REFIT anciens et nouveaux, cet article couvre largement le nouveau règlement UE IVD en traitant plus en profondeur la manière dont les autorités européennes doivent réglementer l'immense majorité des tests développés en laboratoire (TDL), lesquels sont réalisés quotidiennement en Europe à ce jour.

Des modifications de directive IVD à venir

En considérant l'année à venir à travers le prisme de la nouvelle directive IVD, on observe quatre principaux éléments porteurs de changement:

  1. Une implication massive des organismes notifiés concernant tous les tests de détection/mesure.
  2. Des exigences plus élevées concernant les données cliniques des fabricants de dispositifs.
  3. Un concept d'évaluation de performances des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro, dont une approche plus renforcée et élaborée de la surveillance post-commercialisation.
  4. Une approche différente à l'égard des tests développés en laboratoire (TDL).

1. Des organismes certifiés omniprésents

Tous les tests qualitatifs ou quantitatifs sont couverts par le champ d'application de l'organisme notifié que le fabricant devra sélectionner et rémunérer et avec lequel il devra collaborer. Étant donné qu'environ 90 % des tests de diagnostic in vitro en circulation aujourd'hui relèvent de la catégorie d'autocertification de la directive IVD (aucune implication d'organisme notifié), cela représente une véritable révolution pour plusieurs fabricants de DIV, et un réel changement de paradigme.

Tous ces fabricants de DIV qui produisaient des tests pour des applications de chimie clinique, d'endocrinologie, d'allergologie, de marqueurs de tumeurs et même de diagnostics associés se verront contraints d'accepter l'intervention précise et exigeante de réviseurs d'organismes notifiés et devront les convaincre de la valeur de leur système de management de la qualité. Cela inclut une gestion appropriée des fournisseurs et en particulier des fabricants contractuels afin de garantir que leurs processus de contrôle de la conception, d'évaluation des performances et de surveillance post-commercialisation soient sans défaut et que leur documentation technique spécifique aux tests soit complète et bien structurée et qu'aucun détail ne soit oublié.

Nous commençons à discerner un premier aperçu des nouveaux frais d'audit et de vérification TD des organismes notifiés pour l'IVDR, qui s'avèrent très élevés, ce à quoi nous pouvions nous attendre étant donné qu'il existera sans doute un tiers (ou un peu plus) du nombre d'organismes notifiés dont nous disposons aujourd'hui pour la directive IVD (beaucoup plus de concurrence) parallèlement à une explosion de travail (85 % des dispositifs médicaux de diagnostic in vitro doivent requérir l'implication et l'approbation d'organismes notifiés conformément aux réglementations IVD contre seulement 15 % conformément à la directive). Un organisme notifié d'envergure (déjà nominé pour l'IVDR) a estimé une augmentation de la charge de travail de 600 % par rapport à la directive IVD.

2. Des critères plus stricts pour les données cliniques

Les fabricants devront redoubler d'efforts afin de prouver que leurs dispositifs méritent l'approbation de l'organisme notifié. Dans le passé (dans le cadre de la directive), les organismes notifiés étaient impliqués uniquement pour un petit nombre de dispositifs médicaux de diagnostic in vitro (répertoriés à l'annexe II A, B et auto-tests). En outre, même pour ces dispositifs, les organismes notifiés se concentraient essentiellement sur les performances analytiques. Maintenant, dans le cadre du règlement IVD, l'attention portée sur les données cliniques a élargi l'étendue des tâches requises, obligeant les fabricants à démontrer également la validité scientifique (lien entre analyte et condition clinique) et les performances cliniques en plus des performances analytiques. Cette approche est nouvelle pour de nombreux fabricants et implique beaucoup de travail de même que des frais considérables.

3. Une évaluation des performances à 360°

Si vous considérez qu'une évaluation des performances correspond à ce que vous devez faire avant de lancer un produit sur le marché, vous vous méprenez sur l'esprit du règlement IVDR.

L'évaluation des performances est un processus englobant la totalité du cycle de vie, se poursuivant bien au-delà du lancement du produit et qui doit durer jusqu'à la phase d'arrêt du produit. Aucun plan d'évaluation des performances n'est complet tant qu'il n'inclut pas un programme de surveillance post-commercialisation bien pensé et suffisamment élaboré. Un tel plan doit inclure une évaluation pour définir si un suivi des performances après commercialisation (PMPF) est nécessaire, visant à réévaluer continuellement les performances du dispositif en question comparé à d'autres produits similaires. Autre nouveau concept, la documentation formelle d'évaluation du contexte de la concurrence ou des produits à la pointe est devenue obligatoire dans le cadre de l'IVDR.

Les trois points ci-dessus représentent un changement radical pour les fabricants de DIV. Ce changement de paradigme:

a) aura pour effet de laisser de côté plusieurs produits qui ne pourront pas être « IVDR-isés » en raison des frais nécessaires pour combler les lacunes et peut-être en raison du fait qu'ils auront atteint la fin de leur cycle de vie prévu, et

b) aura aussi sans doute pour effet d'évincer certaines entreprises qui ne seront pas en mesure de répondre au niveau d'exigence nettement supérieur qu'impose l'IVDR.

Il est probable que ces deux facteurs viennent modifier le paysage du marché européen du diagnostic in vitro, avec de possibles répercussions bien au-delà de l'Union européenne.

4. La bombe nucléaire des TDL

Il existe par ailleurs un quatrième élément de changement devant impacter principalement les laboratoires cliniques et ce, pas seulement dans l'Union européenne. Les fabricants de dispositifs médicaux de diagnostic in vitro seront également concernés. En soi, cet aspect représente à lui-même un risque d'effet de bombe atomique qui, si appliqué correctement, peut révolutionner le monde des tests DIV.

La bombe nucléaire des TDL

Très peu de personnes semblent avoir réalisé que les législateurs ayant rédigé l'IVDR ont lancé une véritable bombe atomique sur les TDL.

Ils ont procédé en assénant deux coups consécutifs, en commençant par rédiger l'art. 5.1: « Un dispositif ne peut être mis sur le marché ou mis en service que s'il est conforme au présent règlement au moment où il est dûment fourni et dès lors qu'il est correctement installé, entretenu et utilisé conformément à sa destination. »

L'art. 5.1 semble anodin, mentionnant simplement que les dispositifs mis sur le marché (UE) doivent être conformes au règlement. Mais, à y regarder de plus près, l'art. 5.4 change la donne, en déclarant que tous les TDL sont considérés comme mis sur le marché, sans pour autant les mentionner directement : « Les dispositifs fabriqués et utilisés dans les établissements de santé sont considérés comme ayant été mis en service. »

Les énoncés des deux articles combinés (art. 5.1 + 5.4) signifient donc que: « Tous les TDL doivent être conformes au règlement IVDR ».

L'esprit de l'article 5.5

L'article 5.5 traite ce sujet plus en profondeur en présentant de rares exceptions concernant les TDL n'étant pas couverts par le règlement IVDR. L'esprit de l'art. 5.5 est que les véritables établissements de santé européens (voir définition ci-après) seront autorisées à élaborer leurs propres TDL où aucun produit n'est disponible dans le commerce. Cela protégerait les laboratoires concernant le développement en toute liberté de TDL en lien avec des pathologies rares pour lesquelles aucun fabricant industriel de dispositifs médicaux de diagnostic in vitro ne prend la peine de produire un test, ou en lien avec des maladies émergentes (comme la situation du COVID-19 pour ne citer qu'un exemple) pour lesquelles le secteur n'a pas encore développé de tests disponibles dans le commerce.

Toutefois, les limitations imposées par l'art. 5.5 sont très précises. Elles sont résumées ci-après:

Pour développer, fabriquer et utiliser un TDL, un laboratoire doit répondre aux exigences suivantes:

  1. 1. Être un établissement de santé européen 
    1. L'IVDR en donne la définition à l'art. 2 (29) : « établissement de santé, une entité ayant pour mission première de prendre en charge ou soigner des patients ou d'œuvrer en faveur de la santé publique. » Bien qu'une définition soit donnée, nous considérons qu'elle prête malgré tout à interprétation et mérite d'être clarifiée. Par exemple, on ne sait pas très bien si un laboratoire privé dans l'Union européenne, engagé de manière contractuelle pour réaliser des tests de diagnostic in vitro au nom du système de santé national peut être considéré ou non comme un établissement de santé. Ce qui est certain, c'est que tout laboratoire externe à l'UE ne correspond pas à la définition et ne pourra donc pas réaliser de TDL à partir d'échantillons prélevés sur des ressortissants de l'Union européenne qui lui sont envoyés.
  2. Être conforme aux Exigences générales en matière de sécurité et de performances énoncées à l'annexe I de l'IVDR. 
    1. Il ne s'agit pas d'une mince affaire. Le respect des Exigences générales en matière de sécurité et de performances énoncées à l'annexe I de l'IVDR représente beaucoup de travail et implique le recours à de nombreux tests et documentations.
  3. Disposer de son propre système de management de la qualité (SMQ) 
    1. Pour réaliser ses propres TDL, le laboratoire de l'établissement de santé européen est tenu de disposer d'un système de management de la qualité en place. L'IVDR précise même qu'il convient d'être conforme à la norme ISO 15189 « Laboratoire de biologie médicale — Exigences concernant la qualité et la compétence », ce qui pour un laboratoire clinique correspond à la norme ISO 13485 pour un fabricant de DIV. En réalité, la norme 15189 est encore plus stricte étant donné qu'en plus des exigences relatives à un SMQ couvrant l'ensemble des phases de diagnostic (pré-analytique, analytique et post-analytique), elle requiert également une accréditation du laboratoire pour chaque mesure/analyse individuelle réalisée.
    2. L'IVDR reconnaît également qu'il existe dans certains pays (par exemple la France) des programmes d'accréditation nationale pour les laboratoires cliniques équivalents à la norme 15189, voire plus exigeants.
  4. L'établissement de santé européen s'engage à ne pas distribuer ses propres TDL à d'autres entités juridiques (autres laboratoires appartenant à différents hôpitaux).
  5. L'établissement de santé européen doit justifier du fait que les besoins (diagnostiques) spécifiques de la population cible ne peuvent pas être satisfaits par un test équivalent disponible sur le marché. 
    1. L'interprétation actuelle de cet énoncé est qu'en cas de fabricant de DIV présentant un test DIV marqué CE répondant aux besoins du laboratoire en termes de tests, ce laboratoire ne peut pas faire ses propres TDL et doit acheter le test DIV marqué CE.

Qui sera responsable de l'application des conditions ci-dessus ? Quels laboratoires cliniques seront habilités au contrôle ? Les autorités de santé du pays où se trouve le laboratoire. Certaines autorités de santé de quelques pays européens ont déjà mentionné qu'elles sont pleinement conscientes des obligations d'application entrant en vigueur conformément à l'article 5 de l'IVDR et qu'elles s'y préparent activement. Les autres ne se sont pas prononcées, ce qui ne permet pas de savoir si elles s'y préparent ou non.

Conclusions

On s'attend à des répercussions de grande envergure de l'art. 5 explosif décrit ci-dessus. L'art. 5 et les différents points qu'il soulève auront une incidence directe sur les laboratoires d'où proviennent aujourd'hui régulièrement les informations de diagnostic patient à l'aide de technologies de TDL (notamment les laboratoires de cytométrie en flux et les laboratoires ayant recours aux technologies de spectrométrie de masse et CLHP, pour ne citer que deux exemples).

Quelques rares laboratoires parmi ces établissements de santé basés en Europe seront en mesure de faire des TDL mais, concrètement, ces derniers seront limités aux tests de diagnostic rares n'étant disponibles dans aucun catalogue de fabricant de DIV. Même dans ce cas, les conditions à satisfaire seront extrêmement strictes.

Pour le reste des laboratoires, c'est-à-dire la grande majorité des laboratoires cliniques, il ne sera pas possible de faire de TDL en Europe, ou il ne sera pas possible de faire des TDL en dehors de l'Europe sur les échantillons prélevés sur des citoyens européens résidant en Europe leur étant transférés. En toute franchise, réussir à se mettre au diapason pour respecter les exigences de l'IVDR répertoriées dans les points ci-dessus s'avère trop difficile pour ces laboratoires. La seule autre solution serait que le secteur du DIV relève le défi et parvienne à transformer toutes ces technologies marquées CE actuellement non-IVD en technologies entièrement conformes au règlement IVDR.

Source: https://www.mlo-online.com/molecular/mdx/article/21158961/potential-impacts-of-eu-ivdregulation-on-the-clinical-flow-cytometry-lab

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